從GMP看產(chǎn)品與環(huán)境的關系

　　藥品是關系人們生命健康的特殊商品，GMP(藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范)是當今國際公認的藥品生產(chǎn)和質量管理的基本準則，它的實施同樣需要良好環(huán)境的支撐。本文通過對GMP與環(huán)境、GMP與污染控制技術等方面的討論，論述“潔凈技術服務于社會”的鮮明主題。我們不遺余力地推行潔凈技術，即污染控制技術，正是為提高產(chǎn)品質量創(chuàng)造良好的生產(chǎn)環(huán)境。

　　國際潔凈技術論壇上，國際專家發(fā)表了“產(chǎn)品決定于環(huán)境”的演講，這個命題揭示了“潔凈技術服務于社會”的鮮明主題。我們不遺余力地推行潔凈技術，即污染控制技術，正是為提高產(chǎn)品質量創(chuàng)造良好的生產(chǎn)環(huán)境。

　　一、GMP與環(huán)境

　　GMP(藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范)--當今國際制公認的藥品生產(chǎn)和質量管理的基本準則，它的實施同樣需要良好環(huán)境的支撐。

　　藥品是關系人們生命健康的特殊商品，它的質量必須萬無一失。實施GMP的終目標，是為了確保生產(chǎn)的每一支針、每一顆藥(而不是傳統(tǒng)的質量保證單位，即每一批藥)都安全、有效。因此，GMP體現(xiàn)了對藥品生產(chǎn)，原輔物料入庫到成品銷售的全過程控制要求。GMP的這個概念，不只限于生產(chǎn)操作，它涵蓋參與或服務于生產(chǎn)，并影響成品質量的各種因素，如廠房、設備、設施、物料、人員、檢驗、監(jiān)督、管理等全部硬件和軟件的控制。控制的重點是要限度地減少對藥品生產(chǎn)所造成的差錯、污染和交叉污染，說到底就是對生產(chǎn)全過程的污染控制，從而確保藥品質量的萬無一失。

　　造成藥品生產(chǎn)污染和交叉污染的主要原因是生產(chǎn)環(huán)境中的微粒(灰塵、藥塵等)和微生物。它們寄跡于空氣、工藝用水、原輔物料、設備設施、生產(chǎn)人員等各種載體中，并直接或間接地污染藥品。因此，微粒和微生物是醫(yī)藥潔凈廠房環(huán)境控制的主要對象。其中微生物具有存在范圍廣、生長速度快、生存能力強等特點。即使在已經(jīng)凈化的環(huán)境中，引發(fā)微生物大量繁殖的多種因素依然隨處可見，它所產(chǎn)生的二次污染(細菌代謝物等)和交叉污染，從數(shù)量和程度上對藥品的危害更大。作為污染物質，微生物是醫(yī)藥潔凈廠房環(huán)境控制的重中之重。

　　應引起我們重視的是，藥品生產(chǎn)過程會大量產(chǎn)生污染物質，并形成孳生微生物的有利條件。藥品生產(chǎn)前如果沒有按規(guī)定清場、清洗、處理、消毒、滅菌，上一批的殘留物就會積聚在設備、管道、容器的縫隙、死角中，致使微生物大量繁殖，成為新的污染物，并與下一批物料產(chǎn)生交叉污染;此外，生產(chǎn)過程中的設備機械磨損、潤滑油滲漏、原輔物料流轉、生產(chǎn)物料和傳熱介質的跑冒滴漏等，如不及時清理也是造成藥品污染的重要原因。要自始至終保證藥品生產(chǎn)的潔凈環(huán)境，就必須對污染物質實施全方位動態(tài)控制，抑制污染物質的生長，這是醫(yī)藥潔凈廠房的重要特征。因此，對于醫(yī)藥潔凈廠房中的污染源，不但應控制在進入潔凈廠房前，更要把重點放在生產(chǎn)全過程中;環(huán)境控制的范圍不能只限于潔凈室(區(qū))的空間，室內的設備、設施、工器具、管道、藥用包裝材料等一切容易產(chǎn)生和積聚污染物質的地方，都應處于受控狀態(tài)，其目的是使藥品生產(chǎn)自始至終處于良好的環(huán)境中。

　　GMP對環(huán)境控制的對象，在以微粒和微生物為重點的同時，也不能疏忽一切可能影響藥品質量的其它污染物質。

　　GMP對環(huán)境控制的理念與現(xiàn)代環(huán)境控制理論何等驚人一致，GMP需要潔凈環(huán)境。

　　二、GMP與污染控制技術

　　影響藥品生產(chǎn)的污染源，與其它工業(yè)生產(chǎn)一樣，主要來自環(huán)境(如空氣、水質)、設施(如廠房、設備、設施、工器具)、物料(如原輔料、半成品、包裝材料)和人員(如操作、檢驗、維護、管理人員)等方面。其污染途徑主要通過傳播、接觸等方式，從而造成藥品污染和交叉污染。

　　為此，GMP對可能產(chǎn)生藥品污染和交叉污染的場合、因素、途徑、提出必須控制的要求，如表1、2所示。這些要求涉及室內相應的空氣、工藝用水、設備設施、人員、物料、等凈化的硬件設施，同時也包括對它們的管理、監(jiān)督、檢查等軟件要求。然而，GMP的這些要求是原則的，而不是具體的;是指導性的，而不是操作性的。藥品生產(chǎn)劑型多，工藝繁瑣，生產(chǎn)條件不一，因此各劑型、各生產(chǎn)場所的污染場合、因素和途徑，需要實施者通過對GMP的理解，結合自身情況去發(fā)現(xiàn)、尋找和控制。認為GMP上沒有提及就不需要控制的觀點是對GMP理念的誤解。

　　表1 我國GMP(1998)要求嚴格分開的生產(chǎn)場所

　　GMP條款要點附注

　　第21條青霉素類等強致敏藥物與其它藥品生產(chǎn)要求建筑物分開

　　β-內酰胺類藥物與其它藥品生產(chǎn)要求生產(chǎn)區(qū)域分開

　　第22條避孕藥與其它藥品生產(chǎn)廠房

　　下列情況不得同時在同一廠房內生產(chǎn)

　　生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種

　　生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞

　　強毒與弱毒

　　死毒與活毒

　　脫毒前與脫毒后制品

　　活疫苗與滅活疫苗

　　人血液制品的加工或灌裝

　　預防制品的加工或灌裝

　　不同種類活疫苗的處理或灌裝

　　第23條中藥前處理、提取、濃縮與制劑生產(chǎn)

　　動物臟器、組織洗滌處理與制劑生產(chǎn)

　　第28條質量檢驗、留樣、實驗室與生產(chǎn)區(qū)

　　第30條實驗動物房與生產(chǎn)區(qū)域

　　第40條炮制后的凈藥材與未炮制藥材

　　第70條不同產(chǎn)品規(guī)格的生產(chǎn)不得在同室同時進行

　　附錄五卡介苗與其它制品生產(chǎn)廠房

　　核菌素與其它制品生產(chǎn)廠房

　　附錄六含不同核素的放射藥品生產(chǎn)區(qū)

　　放射性工作區(qū)與非放射性工作區(qū)

　　表2 我國GMP(1998)要求嚴格防止交叉污染的場合

　　GMP條款要點附注

　　第12條生產(chǎn)區(qū)的設備布置

　　儲存區(qū)物料、中間體、待驗品、成品的存放

　　第19條不同級別潔凈室(區(qū))之間人員、物料的出入

　　第26條原料取樣室

　　第27條稱量室、備料室

　　第31、32條設備的材質、結構、清洗、滅菌

　　第34條工藝用水的制備、儲存、分配

　　第70條不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)、包裝

　　洗滌藥材用水

　　生產(chǎn)中產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物

　　附錄1循環(huán)使用的凈化空氣

　　附錄4原料藥、中間體的生產(chǎn)、檢驗

　　附錄7中藥材的提取、濃縮

　　含有毒性中藥材的藥品生產(chǎn)

　　至于污染控制技術，即為控制污染所采取的具體的、可操作的方法、措施和技術，并不屬于GMP的內容。GMP是為確保藥品質量萬無一失，對影響藥品生產(chǎn)和質量的各種因素，所提出的一系列基本控制要求。它與污染控制技術，雖密不可分，但卻是兩個不同范疇的概念。污染控制技術所涉及的具體方法、措施和技術，要根據(jù)實際(不同的工藝、條件、場合等)，因地制宜地選擇。即使普遍使用，行之有效的方法，也不能奉為是實施GMP的方法，更不能誤認是GMP的認證檢查標準。因為每種方法、措施和技術，都有它的適用范圍和局限性。GMP認證，是對GMP標準種所提出的各項要求是否得到滿足的認定，而不是對其采用的方法、措施和技術的確認。把污染控制技術與GMP標準混為一談，甚至把實施措施與GMP標準相提并論的作法，是對GMP基本概念的誤導。

　　應該指出，任何一項有效的污染控制技術，都應包括必要的硬件條件和嚴謹?shù)能浖芾磉@兩個不可分隔的前提。舍棄或偏廢任一方面，都不能取得滿意的效果。GMP中嚴格、規(guī)范有序、科學的管理，為控制污染奠定了基礎。

　　三、環(huán)境與污染控制技術

　　GMP所企盼的藥品生產(chǎn)環(huán)境，如何通過污染控制技術來實現(xiàn)，這正是醫(yī)藥潔凈技術的永恒主題。

　　綜上所述，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房污染控制基本劃分為兩個階段。

　　一是污染源進入前控制。對一切可能攜帶微粒和微生物的污染源，如空氣、水質、物料、設備、器具、人員等在他(它)們進入醫(yī)藥潔凈廠房前按規(guī)定進行凈化、消毒或滅菌，使他(它)們處于受控狀態(tài);

　　二是污染源進入后控制。在生產(chǎn)過程和非生產(chǎn)過程中，自始至終對進入潔凈室(區(qū))內各污染源的傳播過程實施全過程、全方位的動態(tài)控制。

　　對污染源在進入前和進入后的控制，都必須制定控制標準。由于各種污染源攜帶污染物質方式、傳遍途徑、以及對藥品污染程度都不一樣，因此各種污染源的控制標準必須分別制訂、分別考核。

　　指望以考核空氣質量的空氣潔凈度作為綜合考評生產(chǎn)環(huán)境指標是不全面的，至少用來評價藥品生產(chǎn)環(huán)境是不足取的。比如醫(yī)藥潔凈室(區(qū))的設備、管道內積聚的污染物質，它可以直接污染藥品，而絲毫不影響室(區(qū))內潔凈度的檢測。這就是GMP對污染控制的要求不是空氣凈化技術所能涵蓋的原因。GMP需要空氣凈化技術，而空氣凈化技術不代表GMP。不熟悉藥品生產(chǎn)工藝和過程，不了解造成污染的原因和污染物質積聚的場所，不掌握徹底清除這類污染物質的方法和評價標準，以為潔凈度滿足要求的潔凈室，就是理想的藥品生產(chǎn)環(huán)境，就能生產(chǎn)出萬無一失，安全、有效的藥品，這是GMP認識上的誤區(qū)，也是為什么有些制藥企業(yè)斥巨資改造后，藥品質量并未明顯提高的原因之一。

　　事實說明，只對污染源實施進入前和進入后的凈化控制，從嚴格防止污染物質對藥品的污染而言，是遠遠不夠的。要防污染于未然，還必須將污染控制思想延伸至一切可能影響產(chǎn)品質量的環(huán)節(jié)上，如工程設計、設施安裝、設備制造、建材選用、物料供應等方面。如果他們的產(chǎn)品和服務存在著缺陷或隱患，所造成的先天性不足，已不是廠房內的凈化設施所能克服。比如一個工藝布置和空調系統(tǒng)不符合GMP要求的工程設計，一臺無法清洗、消毒的制藥設備，它所產(chǎn)生的污染和交叉污染是災難性的，遠不是生產(chǎn)過程所能控制。

　　由此可見，對環(huán)境的污染控制，不能局限于環(huán)境本身，而要把控制范圍擴大到影響環(huán)境的各種因素上。只有把污染控制技術由單一控制向系統(tǒng)控制發(fā)展時，這樣創(chuàng)導的環(huán)境，才是理想的生產(chǎn)環(huán)境。

　　四、產(chǎn)品與大環(huán)境

　　至此，產(chǎn)品與環(huán)境的因果關系已十分明確。我們對環(huán)境這個概念的認識，已經(jīng)不只是簡單意義上的生產(chǎn)空間。同樣，凈化環(huán)境也不只是空氣和水質的凈化。凈化的空氣和水質對藥品生產(chǎn)固然重要，而實踐告訴我們，比空間更直接影響藥品質量的因素大有所在。GMP所指的環(huán)境應延伸至可能影響藥品生產(chǎn)質量的所有地方，或一切可能產(chǎn)生污染物質的場所。如果我們習慣用空間泛指環(huán)境，那么，此刻的空間應是擴大至與藥品接觸的所有地方。它既包括潔凈室(區(qū))的空間，也包括諸如設備、管道、閥件、器具中與藥品接觸的空間、縫隙、表面。這些空間雖然范圍小，但同樣屬于環(huán)境范疇。這樣的小環(huán)境、微環(huán)境，有時在很大程度上決定著產(chǎn)品質量。我們常說的環(huán)境凈化決不能疏漏了它們。在概念上，國外推崇的污染控制技術，比我們習用的潔凈技術，此時是否有更深的內涵。

　　以上所述的環(huán)境，無論是小環(huán)境、微環(huán)境，都是內部生產(chǎn)環(huán)境，它確實是產(chǎn)品質量的基本要素。然而，要保證產(chǎn)品質量，只強調生產(chǎn)場所內部環(huán)境是不夠的，如上節(jié)所述，生產(chǎn)廠房的設計、施工、廠房內設備、設施的制造、安裝、生產(chǎn)用原輔物料、包裝材料的供應等都可影響產(chǎn)品質量。而這些工作都非生產(chǎn)企業(yè)自行完成，需要其它企業(yè)和單位提供，需要外部質量環(huán)境支持。因此，產(chǎn)品質量往往不能如愿。

　　以藥品生產(chǎn)為例，企業(yè)經(jīng)常為尋找適合在醫(yī)藥潔凈廠房中使用的物品而煩惱，如現(xiàn)有的潔凈大多不適用，不得不將就代用。在潔凈廠房中使用不能滿足要求的代用品，這樣的生產(chǎn)環(huán)境至少是有缺陷的，有時甚至是嚴重的。這種尷尬在選擇為符合GMP要求的設備、建材、原輔物料、包裝材料、工器具等物品時，同樣可能發(fā)生。此刻，不是環(huán)境滿足產(chǎn)品要求，而是產(chǎn)品不得不順從環(huán)境。于是，產(chǎn)品質量從何保證。

　　為此，我們還必須從宏觀上提高對環(huán)境的認識，樹立營造生產(chǎn)質量大環(huán)境概念。這個大環(huán)境應包括內部環(huán)境和外部環(huán)境兩個方面。它需要依靠政府、社會、市場和企業(yè)共同營造。

　　它們之間的關系是：

　　(1)政府是先導

　　政府要組織制訂和頒布有關法規(guī)、相關產(chǎn)業(yè)政策，使產(chǎn)品質量有法可依、有章可循。在監(jiān)督檢查的同時，還要指導企業(yè)，在政策上扶植支持產(chǎn)品在市場上地位。GMP就是藥品生產(chǎn)法規(guī)，政府不但要頒布結合國情的GMP，還要在政策上和行政上監(jiān)督、鼓勵、幫助企業(yè)，克服非專業(yè)化的長官意志，為企業(yè)創(chuàng)造嚴格而又寬松的實施環(huán)境;

　　(2)社會是支撐

　　社會各行各業(yè)要提供豐富的、可供市場選擇的、滿足社會需求的產(chǎn)品。改變“皇帝女兒不愁嫁”的陳舊觀念，主動向市場經(jīng)濟方向轉移。培育、完善專業(yè)化的、可靠的社會服務體系，為企業(yè)提供金融、技術、人才、法律等領域的服務。醫(yī)藥需要全社會支持，為他們的硬件和軟件建設提供真正符合GMP要求的產(chǎn)品服務，而不是以此為旗號的坑蒙拐騙;

　　(3)市場是動力

　　按市場經(jīng)濟規(guī)律，建立、健全合理的產(chǎn)品營銷和價格體系，確立產(chǎn)品在市場上的營銷地位，進一步激勵企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品。要使符合GMP要求的藥品牢固地占領市場，使不符合GMP要求的藥品永無藏身之地;

　　(4)企業(yè)是關鍵

　　企業(yè)應提高自身綜合素質，以強化質量管理為契機，在管理思想、管理制度、管理體制、管理方法和管理手段等方面與國際接軌，建立規(guī)范的、科學的企業(yè)管理體系，嚴格控制生產(chǎn)全過程，確保產(chǎn)品質量的萬無一失。GMP是制藥企業(yè)的生命線，企業(yè)應不失時機地自我加壓，凈化生產(chǎn)環(huán)境，生產(chǎn)出安全、有效的藥品。

　　有政府的指導，社會的支持，市場的保障，企業(yè)的努力，形成宏觀的、良好的社會生產(chǎn)大環(huán)境，這樣，才能實現(xiàn)產(chǎn)品質量的全面興盛。

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